公元1653年七月十三日，李定国率兵两万进攻桂林，围攻七昼夜未克，只得退回柳州，然而，孙可望仍要置他于死地。
八月，孙可望派冯双礼偷袭柳州。
李定国早有准备，暗地伏兵于江口芦荻中。当冯双礼来攻，便以精锐抵挡。
冯双礼连忙退兵，然而，李定国伏兵四起，冯双礼只得自投水中。
李定国传令勿杀，晓以大义，从此之后，冯双礼投顺李定国。
这一点，显示了李定国不但有大局观，还不计前嫌，非常有度量。
公元1654年初，南明鲁王政权定西侯张名振率海舰攻入长江，直抵镇江。
郑成功也遣兵攻崇明，清廷沿海一带告急。
李定国看到形势的好转，当下再度东征。
三月，李定国率领数万农民军和十三匹战象，连破廉州、雷州，并占领罗定、新兴、石成、电白、阳红、阳春等县。
五月，进攻高州，清守将张月举兵来归。
六月，再攻梧州，虽因清兵有备，不克，但广东、广西各地义师群起响应。
李定国控制了廉、雷、高一带，各地的百姓纷纷响应，抗清形势再度出现高潮。
李定国准备约郑成功合攻广州，平定全广，再扩大到全国，于是，他题字“一匡天下”，自比管仲复出。
这时的他，可谓踌躇满志，想着恢复大明天下。
李定国明白，要想攻克广州，首先要打开广州的门户新会。
这一计划必须要有郑成功的配合才能完成。
七月，李定国再次致书郑成功，邀他合攻新会，他在信中指出：“会城两酋（尚可喜、耿继茂）恃海撄城，尚稽戎索。兹不谷已驻兴邑，刻日直捣五羊；然逆虏以新会为锁钥枢牖，储粮悠资，是用悉所精神，援饷不绝。不谷之意，欲就其地以芟除，庶省城可不劳而下。”
他在信中注明，援兵不得迟于十月以后。
同时，李定国又联络了粤东水陆义师王兴、陈奇策等部，号称二十万大军，将新会包围得水泄不通。
十月十四日，李定国攻城开始，军队采用炮击，掘地道、伐木填壕等战术均被击退，连攻两月，未能奏效。
这时，李定国轻信了间谍城中粮尽的谎言，命令罢攻，采用围困战术，并且建造行宫，设置官仓，向诸县征收盐米，使清军有了喘息之机。
战局出现了意外情况——瘟疫！
是的，崇祯皇帝也是因为鼠疫，导致京城被李自成攻破。如今，李定国又遇到了同样的命运。
李定国的大西军遭受瘟疫之后，士气不振，处于不利的境地。
十二月，尚可喜、耿继茂及清廷靖南将军朱玛喇率十万满汉兵赶来，清军以铁骑兵冲垮李定国左军。
李定国依恃的战象也被惊散，致使大西军全线崩溃。
清军乘胜追杀二十里，尸横遍野。
李定国只得渡横江焚浮桥解新会之围。
李定国撤出新会后，沿途六、七十万百姓跟随撤退，李定国安抚百姓跟随大军撤退，连夜退走南宁。
从此，广东高、雷、廉三府，肇庆、罗定所属三州十八县及广西横州、郁林一带全部沦入清军之手，广东义师也随之失败。
新会惨败，从主观上讲，与李定国的骄傲轻敌不无关系；从客观上讲，郑成功此时正与清廷议和，拖延了援粤之师，等十二月议和失败，郑成功才派林察率舟师赴粤，李定国早已败退，贻误了战机。
同时，孙可望又切断了滇黔的物资援助，这一切终于导致了新会之战的失败。
李定国在新会失败后，退抵南宁时，身边仅剩下六千人。
此时的他，想恢复两粤，已成泡影。
大西军中，只有孙可望还保存着实力。
他把永历帝朱由榔接到安龙，开始狭天子以令诸侯。
孙可望占据贵州，居住省城，大造宫殿，设立文武百官，开始的时候，还遵永历帝的名号，后来的行为，和皇帝无异。
朱由榔看到孙可望越来越过份，知道早晚会被他取代，当下与大学士吴贞毓密谋，派使臣往广西召李定国护驾。
公元1653年十一月，李定国接密敕后，表示：“只要我李定国活一天，就不会让陛下受到屈辱，希望陛下暂时忍受，我这就去救驾，我宁可背负孙可望，也不会背负陛下！”
这事不料被文安侯马吉翔知道，他为了讨好孙可望，将此事具告。
孙可望大怒，便以“欺君误国，盗宝矫诏”的罪名，处死吴贞毓等十八名大臣。
从此之后，朱由榔更加孤独，孙可望更加跋扈！
他为了防备李定国返滇，派刘镇国、关有才屯兵田州，加以阻止。
新会之战的失败，使得李定国无法在两广发展。
中书金公趾便以《三国演义》中诸葛亮翦除奸雄的故事，劝他回师滇黔。
公元1655年，永历帝又一次派使臣赴南宁告孙可望“僭逼”之事。
李定国接血字诏书，伏地痛哭不能起，表示誓死为永历帝铲除奸逆，恢复江山。
此时，洪承畴正用“两粤合剿”之策，全力压缩南宁，李定国备受威胁，于是，他决计回黔。
第二年正月，李定国火速赴田州，守军听说大西军来了，要不逃跑，要不归降，关有才、刘镇国逃跑。
孙可望为了长期控制永历帝，又立即派出白文选迁永历帝于贵阳。
白文选不满此举，便以“舆徒不集”为理由，拖延移跸时间。
正月二十二日，李定国至安龙，与永历帝相见，君臣相抱持痛哭。
李定国密誓效命，背出所刺“尽忠报国”四字给南明朝廷大臣看。
大臣们看了，都说道李定国是大忠臣。
这时，刘文秀和孙可望亲信王尚礼、王自奇、贺九仪等均驻云南，兵力合共五万。
二月十一日，李定国抵曲靖，云南守将议论要以兵拒。
刘文秀私下会李定国说：“我们认为孙可望是董卓那样的人，但是就算诛杀了孙可望，也难免会出现像曹操那样的。”
李定国指天为誓，决不学孙可望。
刘文秀等人合计，决定转投李定国，迎驾入滇。
这样一来，朱由榔成功进入云南，改昆明为“滇都”，封李定国为晋王，刘文秀为蜀王，白文选为巩国公，所有大事都归李定国处理。